除菌过滤指南解读(二)：过滤器供应商管理注意要点

  《指南》提到“药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商来管理，例如进行文件审计或工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。”那么对过滤器供应商来管理为什么如此重要？在管理时必须要格外注意哪些要素呢？

  文件审计可以包括质量管理系统ISO证书、工厂质量管理的自我评估文件、除菌过滤器的验证指南、除菌过滤器的质量证书等文件的评估。

  工厂现场审计可以包括工厂质量管理系统、生产验证、仓储管理和供应商管理等内容。

  质量协议签订保障了使用者的权利，明确了供应商的质量职责。质量协议的范围可以包括产品的生产的全部过程控制、变更控制、质量记录、质量证书、产品投诉和召回处理流程、产品保修/责任范围等。

  产品变更控制协议的签订，可以及时获取供应商的产品变更信息，评估变更带来的风险以及采取对应的措施。变更通知协议中可以约定变更通知的时间，变更的范围。

  除菌过滤膜是通过浸没铸造方式将高分子聚合物铺在薄膜上。高分子聚合物铸模液有必要进行混合、脱气和过滤，去除颗粒和气泡。然后通过精确控制的凹槽铺展到浇铸滚筒上的薄膜表面。薄膜通过滚筒的滚动进入浸没液的池中，使浇铸液中的有机溶剂扩散出去。聚合物则经过成核、生长和聚集形成的孔径结构。对于复合结构的膜，通常是两种铸模液先后铺入薄膜上形成复合结构的膜。形成的膜随后将被清洗去除残留的有机溶剂，并且进行表面化学修饰。其中浇铸液的成分、浸没液成分、浇铸的厚度、浇铸的速度、浸入池的温度和流速等是整个铸模生产的全部过程的关键控制参数。

  除菌过滤膜准备后，将进入过滤器装置的生产。根据不同的滤芯形式和尺寸，对膜进行切割和折叠，然后将过滤器的各个配件用热熔和或者有机溶剂熔和的方式来进行组装。组装后的除菌过滤器用水冲洗润湿后进行完整性测试，测试通过的过滤器将被烘干、贴标签和包装。在生产的全部过程中，每根过滤器的信息将会被记录用于追溯。对于无菌包装的除菌过滤器将会被送往进行辐照。辐照的剂量是经过验证的，通常是25-40KGy。辐照后的无菌过滤器要达到10^-6的无菌保证水平（SAL）。

  过滤器生产商一定要进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。除菌过滤器的包装里通常都附带质量证书来保证每个放行的过滤器的生产、检测和放行都遵循验证中得到的参数标准。药品生产企业应该审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌过滤器。同时了解各个检验测试的项目，选择高质量的除菌过滤器提高除菌过滤的保障。另外一方面药品生产企业在使用除菌过滤器时别超过过滤器验证的条件。

  除菌过滤器的品质衡量准则和验证项目通常包含生产品质衡量准则、动物来源申明、微生物截留测试、完整性测试、USP生物安全测试（毒性测试和内毒素测试）、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、洁净度测试（可提取物测试、颗粒释放测试和纤维脱落测试）等。其中过滤器的批次放行检验通常是抽样检验，检验项目可能包括：细菌截留测试、USP细菌内毒素测试、完整性测试、水压测试、流速测试和可提取物测试。

  滤膜生产的全部过程中的很多因素都会影响到膜孔径结构的形成，进而影响膜的细菌截留能力。比如滤膜铸造时温度和湿度的控制、浇铸薄膜层的拉伸速度、浸没液的流动速度等，这些参数都需要研究并且精确控制。如果这些参数在生产的全部过程中，有微小波动，都可能会导致膜的孔径和厚度不均匀，甚至孔径变大。由于膜的细菌截留检测是抽样检测，这些波动引起的膜的质量上的问题可能将不会被检验测试发现，导致无菌产品出现污染。这些参数的控制问题也会引起不同批次间膜的差异，并在过滤时表现不稳定。

  除菌过滤器生产中，也有一定的可能存在缺陷导致过滤器完整性测试失败。如膜在折叠过程中有极大几率会出现折叠处开裂，而导致膜不完整。膜和过滤器后盖热熔时，高的热熔温度有几率会使膜的边缘出现质量上的问题。另外过滤器各个组件热熔时，粘合接缝处可能会出现微细孔道或者气泡，导致过滤器不完整。如果生产商不对过滤器进行完整性测试，就非常有可能导致现场使用前就存在完整性测试失败。

  除菌过滤器生产中原料的控制和环境的控制都会影响过滤器的质量。如膜生产或者过滤器装置生产中用到的水质假如没有良好控制，可能会影响过滤器的性能。例如过滤器内毒素检测失败的一个常见缘由是生产过程中的水质问题。而过滤器生产环境洁净度如颗粒、粉尘以及不同原料的交叉污染若无法有效控制，也都会影响到过滤器成品的洁净度，并对产品料液造成污染。

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